De nietsvermoedende reclame-agent Roger Thornhill (Cary Grant) wordt door twee mannen voor een spion aangezien en naar een man gebracht die zich voordoet als VN-diplomaat Lester Townsend (James Mason). Na te zijn dronken gevoerd weet Thornhill te ontkomen, maar de politie gelooft zijn verhaal niet. Kort daarna wordt de echte Townsend (Philip Ober) in Thornhill’s bijzijn vermoord en verandert diens leven in een nare droom. Hij wordt landelijk gezocht voor moord en belaagd door criminelen. Thornhill gaat op zoek naar de spion met wie hij wordt verward - George Kaplan – om het raadsel te ontwarren; toevallige ontmoetingen blijken vervolgens niet te bestaan.