'Disaster Movie' volgt de hilarische avonturen van een paar iets te knappe twintigers die een nacht lang alle mogelijke natuurrampen proberen te ontwijken. Niets blijft ze bespaard - van meteoorinslagen en tornado's tot aardbevingen en erger. Intussen moet het stel ook nog eens een reeks mysteries oplossen om de serie verwoestende rampen te stoppen.