Machete (Danny Trejo) is een losgeslagen voormalige "Mexican Federale" die zijn naam ruimschoots verdiend heeft met het hanteren van kapmessen. Nu zoekt hij werk in Amerika, nadat hij is gebruikt door de Mexicaanse drugslord Torrez (Steven Segal). Machete twijfelt dan ook niet lang over een klus om de corrupte senator McLaughlin (Robert De Niro) om te leggen. Maar als blijkt dat hij weer in een val is getrapt moet hij opnieuw op de vlucht. Tot hij bedenkt dat het genoeg geweest is en hulp inroept om een genadeloze wraakactie op te zetten. Die krijgt hij van een stel outlaws, waaronder de bikkelharde Luz (Michelle Rodriguez), de anders zo brave douanebeambte Sartana (Jessica Alba), de gewapende priester Benito del Toro (Cheech Marin) en zelfs April (Lindsey Lohan), de dochter van zijn grote vijand. Om hen heen groeit een klein leger aan illegalen, totdat de jacht geopend kan worden op iedereen die hem ooit dwars zat. They just f*cked with the wrong Mexican!