Alice (Milla Jovovich) vervolgt in het vierde deel van de populaire 'Resident Evil' films haar reis om overlevenden van het T-Virus te vinden. Ze vecht tégen zombies en vóór een veiligere wereld. Er is alleen een probleem: de Umbrella Company werkt haar nog altijd tegen. Dit keer in de vorm van haar aartsvijand Albert Wesker (Shawn Roberts). In het geruïneerde Los Angeles ontmoet ze een groep overlevenden die sinds het uitbreken van het T-virus is ondergedoken. Samen proberen ze een andere groep overlevenden te redden die opgesloten zit in een gevangenis. Één van hen is Chris Redfield (Wentworth Miller), de broer van Claire (Ali Larter). Samen gaan ze de strijd aan met de vele zombies die hen op de hielen zitten.