Eind jaren 40 hielden ze heel Amerika in angst als de "Lonely Hearts killers" - later ontmaskerd als Martha Beck (Salma Hayek) en Raymond Fernandez (Jared Leto). Hun aanpak was dodelijk eenvoudig: via contactadvertenties in het blad Lonely Hearts spoorden ze eenzame en rijke oorlogsweduwen op. Ze werden na een romantische start echter genadeloos beroofd en op gruwelijke wijze vermoord. Op dezelfde manier ontmoetten ook Ray en Martha elkaar - maar bij hen was het liefde op het eerste gezicht. Als ze ook nog eens de voorkeur voor extreme seks delen, net als een voorliefde voor bedrog en zwendel, vormen ze al snel een effectief en dodelijk duo. Als de toegewijde detective Elmer Robinson (John Travolta) hen op het spoor komt, laat hij niet meer los. Zijn partner Charles (James Gandolfini) probeert hem te remmen, maar weduwnaar Elmer gunt het zichzelf nauwelijks om tijd door te brengen met zijn zoon en zijn nieuwe vriendin Rene (Laura Dern). In plaats daarvan zet hij alles op alles om het gestoorde moordenaarskoppel op de elektrische stoel te krijgen.